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肿瘤免疫治疗的d肽阻断检查点

我们的免疫系统应该能够识别并杀死肿瘤细胞。然而,许多肿瘤欺骗了免疫系统。例如,它们诱导所谓的t细胞免疫检查点来关闭免疫反应。在Angewandte Chemie杂志上,科学家们介绍了一种新的免疫肿瘤治疗方法。他们的方法是基于稳定的“镜像”肽对免疫检查点的特异性封锁。

T淋巴细胞表面有各种各样的免疫检查点,一些激活免疫系统,另一些在“检查”细胞表面“发现”合适的配体时抑制免疫反应。程序性细胞死亡蛋白1 (programmed cell death protein 1, PD-1)就是这样一个免疫检查点。如果PD-L1配体与PD-1结合,可以抑制免疫反应,防止机体产生对健康细胞的攻击。不幸的是,许多肿瘤用大量的PD-L1来“伪装”自己,保护它们。阻断PD-1和PD-L1的相互作用可以使肿瘤周围微环境中的肿瘤免疫正常化。然而,以往的治疗方法只取得了有限的成功,肿瘤往往产生耐药性。

一种新发现的免疫检查点TIGIT可以提供另一种攻击点。TIGIT对一种名为PVR的配体产生免疫抑制信号。郑州大学的一组研究人员在郑州,清华大学在北京,在深圳和中山大学,由延锋高和使用Lei刘RNA表达癌症基因组图谱和基因表达的数据综合数据集发现TIGIT比PD-1在许多肿瘤更为常见,包括那些抵抗anti-PD-1疗法。

研究人员希望使用肽作为他们的新药,因为这些分子具有与抗体相同的亲和力和特异性,可以更深入地渗透到组织中。它们引起的不希望的免疫副作用显著减少,而且更容易产生。它们的缺点是在体内被蛋白酶迅速分解。基于这个原因,研究人员决定使用对蛋白酶稳定的“镜像”肽。氨基酸可以以天然的L构型存在,也可以以其镜像,合成的D构型存在。由D氨基酸组成的D肽比L肽寿命长得多。

为了找到合适的肽,研究人员使用了噬菌体镜像显示技术。在这种方法中,大量不同生物技术生产的多肽被呈现在噬菌体(攻击细菌的病毒)的表面。那些与目标分子结合的细菌被选中并在细菌中繁殖。然后它们会经历进一步的选择周期,直到只剩下非常强结合的肽。最初,L肽在噬菌体镜像展示中呈现。然而,那些被选中的分子与目标分子的镜像结合。为此,研究人员在D构型中合成了一部分TIGIT。作为最后一步,他们制作出了结合最强的L肽的镜像D版本,完美地匹配了TIGIT/PVR蛋白的关键结合界面。

本技术开发的d -肽D-TBP-3能有效阻断TIGIT与PVR的相互作用,对蛋白酶稳定,能抑制抗pd -1耐药肿瘤模型的生长和转移。

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