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挑战长期印象!《科学》子刊揭示,女性抵抗阿尔茨海默病的能力

  阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病,在全世界造成健康威胁。整体而言,女性患者比男性患者更多。不过,女性患者对AD其实有着更强的抵抗能力:寿命比男性患者更长;在疾病早期,女性症状较轻,认知衰退也更慢。

  加州大学旧金山分校(UCSF)的科学家近日揭示,这是因为女性比男性多一条X染色体,从而获得了“双份”的基因保护。这项新研究近日发表在《科学》旗下的Science Translational Medicine。

  “这一发现挑战了长期存在的教条,即女性更容易受到AD的攻击。” 通讯作者Dena Dubal教授说,“患有AD的女性多于男性,因为她们能活得更久,风险也就随着年龄升高。但女性也能在这种疾病中生存更长时间。”

  为了确认性别与AD病程之间的关联,研究团队从荟萃分析开始,整合了来自16个纵向研究的数据,这些研究测量了发病后疾病的持续时间。他们发现,总体而言,男性患者的死亡风险比女性患者要高出62%。

  类似的趋势也在用于研究AD机理的模型小鼠中重现。这些小鼠的大脑中会产生有毒的淀粉样蛋白,以此模拟人类AD。即便研究人员在小鼠年轻时就去除了它们产生性激素的器官,仍然发现雄性小鼠死得更早,表明这种差异并不是性激素造成的。此外,雄性小鼠在学习和记忆的测试中显现出更快的认知衰退,尽管它们脑中的AD毒性蛋白水平和雌性相似。

  从决定性别的性染色体来说,女性/雌性小鼠有两条X染色体,男性/雄性小鼠有一条X染色体和一条Y染色体。那么,雄性的“劣势”是因为缺少一条X染色体还是因为拥有Y染色体?

  为了区分这两种可能性,研究人员引入了一组拥有不同性染色体的小鼠:除了普通的XX和XY外,还有多了一条X染色体的雄性(XXY),以及删除了一条X染色体的雌性(X0)。结果发现:当小鼠受到AD毒性蛋白影响时,无论是否存在Y染色体,具有两条X染色体(包括XX和XXY)都可以活得更久、记忆力更好。这一结果意味着,第二条X染色体赋予了某种保护。

  接下来的问题是,第二条X染色体是怎么提供保护的呢?因为通常来说,女性/雌性小鼠的第二条X染色体会有一种叫作“失活”的现象,也就是其中的基因大都会被“沉默”,不会生产出蛋白质来。

  有意思的是,X染色体上的少数基因能够设法逃脱这种抑制,让其编码的蛋白有双倍产量。在这项研究中,科学家们就注意到了一个这样的基因KDM6A。过去的研究发现,KDM6A与大脑的认知很有关系,如果出现功能异常,会引起智力障碍。

  研究人员首先在小鼠的大脑里进行了检查,果然发现雌性小鼠的两个Kdm6a拷贝都在积极地制造蛋白,尤其在海马区。而这个脑区我们知道对学习和记忆至关重要,也是在AD早期首当其冲的区域。

  当研究人员在AD模型小鼠中,降低雌性大脑的Kdm6a水平,或是增加雄性大脑中的Kdm6a,它们之前表现出的认知衰退差异就消除了。从这一结果来看,Kdm6a基因产生的蛋白更多,可以更好地保护神经元免受AD毒性蛋白的侵害。

  接下来,为了检查这种关联是否也在人脑中成立,科学家们在多个研究人脑基因表达的公共数据库中进行了验证。从总共500多人的样本中,他们看到,KDM6A在女性大脑中的表达量普遍更高;而相比没有AD 的人,AD患者的受损脑区中KDM6A表达量较高,并且与老年人认知衰退程度较小有明显的相关性。

  研究人员认为,这提示了KDM6A产生的蛋白可能是某种代偿,抵抗AD的发展。由于女性有两条X染色体,因此她们从中获得的保护更多。

  Dubal教授总结说,这项研究揭示了性染色体的新作用,“X染色体上的这种保护机制为我们提供了一种新的可能:增加KDM6A或其他类似的X因子,我们可以提高对AD和其他神经退行性疾病的抵抗能力。”

  研究人员目前正在进一步研究如何利用KDM6A蛋白保护神经元,希望从中获得的洞见可以造福所有人,无论是男性还是女性。

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