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一个在跨膜离子通道中的微小连接的新作用

在分子水平上的离子通过膜channels-passageways传递信号在细胞环境中,并允许它respond-researchers有争论关于通道的一小块的作用称为链接器,计算生物物理学家陈精悍说马萨诸塞大学阿默斯特。

连接器在孔隙和环境传感装置之间进行交流,至于它的功能——是惰性的还是活跃的传感功能——目前还不清楚。但他补充说,这可能为药物和治疗高血压、自闭症、癫痫、中风和哮喘等疾病带来新的目标。现在,陈和他在华盛顿大学的同事在eLife上报告说,他们的实验揭示了“第一个直接的例子,即共价连接剂的非特异性膜相互作用可以调节生物离子通道的激活。”

具体来说,陈和麻省大学阿姆赫斯特分校的Mahdieh Yazdani和贾志光,以及华盛顿大学的张国辉、石敬一和崔建民共同第一作者研究了一个叫做大电导钾(BK)通道的孔隙。它在肌肉和神经元功能中很重要,并通过钙敏感区域由钙浓度控制。它也通过一个电压感应域由电势控制。不管怎样,它像门一样打开和关闭——“这是跨膜受体和通道中真正常见的结构,”陈说。

一个单一的、微小的“c连接器”连接着BK钙传感器和孔,直到现在被认为是一个惰性连接。为了研究它,陈说,“传统的方法是,如果你怀疑蛋白质的某个特定位置很重要,就对它进行突变,然后看看会发生什么。你用一种氨基酸替换另一种。但是用这种方法,你可能会干扰很多东西;很难说你都做了些什么。”

相反,研究人员多次打乱了c连接子氨基酸序列。“如果你做了足够多的打乱,你就能创造出很多不同的效果,你可以将它们平均。如果功能没有改变,所有的重复看起来都基本一样,那么什么都不会突出来。”“这也会给你一个清晰的背景,这样接下来你就可以测试链接器可能参与的一些特定的力量或互动类型。”

他们发现打乱链接会极大地影响BK的激活,这支持了链接不仅仅是一个惰性连接的观点,他补充道。令人惊讶的是,计算分析预测非特异性的链路-膜相互作用,而不是传感器或孔,导致不同的通道特性。

陈说,为了测试这种新的渠道管理模式,华盛顿大学的张进行了“两个非常优雅的实验”。他建立了一个没有钙传感器的较短版本的通道,但保持其电压传感功能完好。“如果我们的假设是正确的,在这个结构中,连接子混乱将以与全长通道相似的方式影响这个被截断的通道。如果连接子在没有钙结构域的情况下发生反应,连接子就是在和别的东西发生作用。”他补充道。

事实证明确实如此。他还说,他们进一步取出其中一个不规则突变体,并去除与膜相互作用的“膜锚定”部分。“我们证明,这一单一的改变完全逆转了链接器置乱效应。这一特殊的锚定部分是我们观察到的功能差异的原因。”

陈解释说,除了增进知识之外,这一发现的一个重要部分与膜蛋白中许多其他区域到区域的连接子有关。“现在我们必须真正考虑到连接器本身是传感装置的一部分,而不仅仅是连接。这是一种新的思考方式。我们的研究有力地证明,关联因素比一些人想象的重要得多。”

他补充说,“我们没有讨论对疾病的直接应用,但这篇论文提供了一个重要的见解。我们认为这将激发其他人做更多的事情。它为药物设计提供了一种新方法,因为现在你还可以考虑靶向连接子,而不仅仅是传感区域或孔本身。这又给了你一种可能性。”

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