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表观遗传学问答-关于细胞重编程,胚胎能教给我们什么

细胞重编程为临床再生医学的干细胞人工生成提供了绝佳的机会。由于目前的细胞重编程方法效率低下,全球的研究人员都希望从早期胚胎中吸取教训,从而更高效、更快地产生高质量、完全重编程的干细胞。

Helmholtz Zentrum Munchen的表观遗传学和干细胞研究所主任Maria-Elena Torres-Padilla教授和她的同事Adam Burton博士在这一领域做着开创性的工作。

我们为什么要重新编程细胞?

托里斯-帕迪拉:你能想象人工培育出可以发育成任何细胞类型的细胞吗?那真是太棒了!我们称这种能力为“全能性”,这是细胞可塑性的最高水平。当你考虑使用健康的细胞来代替生病的细胞,例如在再生和替代疗法中,你需要考虑如何产生这些“新的”健康细胞。为此,你经常需要“重新编程”其他细胞,这意味着能够改变一个细胞的细胞类型感兴趣。

在自然界中,细胞重组发生在受精的早期胚胎中。这是一个纯粹的表观遗传过程,因为胚胎细胞的DNA含量不会改变,只改变它们表达的基因。表观遗传学介导了基因表达的变化,这意味着我们的基因从基因构成中“解读”的方式,而基因构成主要是由染色质施加的。染色质是一种结构,细胞的DNA被挤在里面,这样它就能挤进细胞的小细胞核中,而异染色质指的是我们的DNA被紧紧挤在里面,无法接近的那部分。

异染色质是人工细胞重编程的主要瓶颈。然而在胚胎中,细胞重编程的过程是非常高效的,有些人甚至认为它是100%高效的。因此,我们想弄清楚胚胎是如何“控制异染色质”以便重新编程。采用基于我们对胚胎如何进行重新编程的知识的策略,是很有希望的。这些策略可以帮助我们提高再生医学重新编程的效率——这是一个突出的机会,也是未来几年的研究重点。

胚胎如何处理异染色质?

伯顿:异染色质在胚胎早期就受到严格控制。在小鼠模型中,我们看到组蛋白修饰H3K9me3,这是典型的异染色质标记,实际上早在胚胎中就存在。通常,H3K9me3与基因沉默密切相关,这意味着基因不能从我们的基因构成中“读到”。然而,我们观察到,在早期胚胎中,令人惊讶的不是这种情况,H3K9me3与基因表达兼容!我们的主要发现之一是发现,这种将H3K9me3标记添加到组蛋白上的酶被一种非编码RNA抑制,这意味着在早期胚胎中有一个活跃的过程抵消了异染色质完全功能的建立。总的来说,我们认为哺乳动物早期胚胎中的异染色质是不成熟的,因为它不能完成其典型的功能。这可能是由于缺乏其他关键的异色因素,我们现在也正在研究。

我们如何利用这一新知识来进行人工细胞的重新编程呢?

Torres-Padilla:从本质上说,我们的工作文件是一种潜在的“调低”异染色质的方法。这些发现将为我们提供可以操纵的因素,使人工细胞重编程更有效,实现更高的细胞转化率。关键的关键信息是,我们可以从胚胎在受精时发生的自然重编程过程中的表观遗传重塑中学习,并可以将这一知识用于改进目前低效的人工重编程策略。事实上,从胚胎中吸取教训将使高质量、完全重新编程的干细胞更有效、更及时地产生,这对于在临床中全面实施再生医学方法至关重要。

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