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“校对”蛋白质会停止并卷入DNA以纠正复制错误

在DNA装配线上,两个校对蛋白质一起工作,就像一个紧急停止按钮,以防止复制错误。北卡罗莱纳州立大学和教堂山北卡罗莱纳大学的最新研究表明,这些蛋白质——mutl和mutl——是如何通过创造一种固定的结构来阻止DNA复制错误的,这种结构需要更多的蛋白质来修复错误。这种结构还可以防止不匹配的区域在分裂期间被“打包”回细胞中。

当细胞准备分裂时,DNA分裂,双螺旋“解压缩”成两个独立的脊骨。新的核苷——腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤或胸腺嘧啶——被填入脊椎骨另一侧的间隙,与它们的对等物配对(腺嘌呤和胸腺嘧啶,胞嘧啶和鸟嘌呤)并复制DNA,为新旧细胞制造一个副本。核苷酸在大多数情况下都是正确匹配的,但偶尔(约千万分之一)也会出现错配。

“虽然不匹配是罕见的,人类基因组包含了大约六十亿个核苷酸在每一个细胞,每个细胞导致大约600错误,和人体由超过37万亿个细胞,”多萝西说伊利,北卡莱罗纳大学教堂山分校化学教授,UNC Lineberger综合癌症中心和共同通讯作者的工作。“因此,如果这些错误不加以控制,就会导致大量突变,进而导致各种癌症,统称为林奇综合症。”

一对被称为MutS和MutL的蛋白质一起工作来修复这些不匹配。MutS沿着DNA链复制后新生成的一边,对其进行校对。当它发现一个不匹配,它锁定在地点的错误和招募MutL来加入它。MutL将新形成的DNA链标记为缺陷,并向另一种蛋白质发出信号,以吞噬含有缺陷的DNA部分。然后核苷酸匹配重新开始,再次填补空白。整个过程将复制错误减少了大约1000倍,这是我们身体抵御可能导致癌症的基因突变的最佳防御之一。

“我们知道MutS和MutL发现、结合和招募修复蛋白到DNA,”北卡罗来纳州立大学的学者、这项工作的共同通讯作者、生物物理学家Keith Weninger说。“但有一个问题仍然存在——在修复招募过程中,MutS和mul是会从不匹配的状态中走出来,还是会原地不动?”

在发表在《美国国家科学院院刊》上的两篇独立论文中,Weninger和Erie观察了人类和细菌的DNA,以获得关于MutS和MutL进行错配修复时所发生的更清晰的时间和结构图像。

使用荧光和非荧光成像技术,包括原子力显微镜,光谱学和粒子运动,研究人员发现MutL“冻结”MutS在错配的位置,形成一个稳定的复合体,在附近,直到修复可以发生。这个复合体似乎也在错配周围缠绕着DNA,标记并保护DNA区域,直到修复发生。

“由于这些蛋白质的流动性,目前的想法是MutS和MutL在不匹配的链上自由滑动,而不是停止,”Weninger说。“这项工作表明,这个过程与之前认为的不同。

此外,复合物与链的相互作用有效地阻止了任何其他过程,直到修复发生。因此,有缺陷的DNA链不能重新包装成染色体,然后通过细胞分裂继续前进。”

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