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哺乳动物发育过程中DNMT3A和DNMT3B重新甲基化的不同位点的鉴定

DNA甲基化在哺乳动物个体发生中起着重要的作用。众所周知,这一过程中的异常会导致白血病等癌症的发展。

日本东京大学和京都大学的一个研究小组宣布,他们已经成功地确定了DNA甲基化酶DNMT3A和DNMT3B的特定靶点。

研究人员还发现,在哺乳动物个体发生过程中,DNMT3A特异性调控与分化相关的基因,而DNMT3B特异性调控x染色体基因。

这些结果发表在《自然通讯》(网络版)上。

“结果将导致监管机制的说明在哺乳动物发育过程中DNA甲基化也导致更详细的理解癌症和其他疾病的发病机制由DNA甲基化异常引起的,”说,这项研究的首席研究员,Yasuhiro山田教授干细胞病理学,分工的实验医学中心和系统生物学、医学科学研究所的东京大学。

两种保守的从头DNA甲基转移酶DNMT3A和DNMT3B

DNA甲基化在哺乳动物的发育过程中起着重要的作用。两种保守的DNA甲基转移酶DNMT3A和DNMT3B负责哺乳动物发育过程中DNA甲基化模式的从头建立。

DNMT3A和DNMT3B的体细胞失活突变已在诸如血液学癌症和免疫紊乱等疾病中被报道,这表明DNMT3A和DNMT3B对体细胞的正常维持至关重要。目前,这两种酶的不同功能在很大程度上仍不清楚。

为了全面确定DNMT3酶重新甲基化DNA的靶点,研究团队利用了缺乏大部分DNA甲基化的雌性小鼠胚胎干细胞(2i/L胚胎干细胞),结合Dnmt3a或Dnmt3b的遗传消融。他们分析了源自Dnmt3敲除(KO) 2i/L ES细胞的小鼠胚胎成纤维细胞(2i- mefs)的从头甲基化DNA。

Dnmt3a和Dnmt3b KO 2 - mefs均表现出适度但全面的DNA甲基化减少,这在Dnmt3b KO细胞的X染色体上尤为显著。尽管大多数基因在两次敲除中甲基化相似,但他们分别在Dnmt3a和Dnmt3b KO 2i-MEFs中鉴定出355和333个独特的未甲基化基因。

值得注意的是,Dnmt3a是TSS区域和Polycomb group (PcG)靶发育基因的基因体重新甲基化的唯一需要。与此相一致的是,Dnmt3a KO胚胎中PcG靶发育基因的组织特异性DNA甲基化显著降低。

最后,研究小组发现,患有DNMT3A突变型急性髓系白血病(AML)或含有与免疫缺陷、着丝粒和面部异常(ICF)综合征相关的DNMT3B突变的人类患者,分别在DNMT3A或DNMT3B KO 2i-MEFs低甲基化区域的DNA甲基化降低。

研究的潜在影响

研究人员报道了在哺乳动物发育过程中,一套独特的DNMT3酶的DNA甲基化起始位点与人类患者的低甲基化位点重叠。

山田教授指出,这项工作的重要性是一个潜在的进一步;“我们在世界上第一次成功地识别出了哺乳动物发育过程中DNMT3A和DNMT3B的靶基因,而这些靶基因至今仍是未知的。”我们的发现可能有助于为DNMT3突变患者开发一种新的治疗方法。”

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