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新的研究揭示了营养缺乏的细胞是如何循环内部成分的

细胞是一个城市的概念是一个常见的生物学介绍,使人联想到细胞的细胞器,如发电厂、工厂、道路、图书馆、仓库等。像城市一样,这些结构需要大量的资源来建造和运作,当资源稀缺时,内部成分必须被循环利用,以提供必要的建筑材料,特别是氨基酸,以维持重要的功能。

但是细胞在饥饿的时候如何决定回收什么呢?一种流行的假说认为,饥饿的细胞更喜欢通过自噬来回收核糖体——富含重要氨基酸和核苷的细胞蛋白生产工厂——这一过程会大量降解蛋白质。

然而,哈佛医学院科学家的新研究表明情况并非如此。在《自然》杂志7月份发表的一项研究中,他们系统地调查了正常细胞和营养不良细胞的整个蛋白质图谱,以确定哪些蛋白质和细胞器会被自噬降解。

分析显示,与预期相反,核糖体并不是通过自噬优先回收的,而是少数其他细胞器,特别是内质网的部分,被降解。

研究结果揭示了细胞是如何对营养缺乏、自噬和蛋白质降解过程做出反应的,这些都是癌症和其他疾病药物开发中越来越流行的靶点,作者说。

“当细胞处于饥饿状态时,它们不会通过自噬大规模地降解核糖体。高级研究作者韦德·哈珀(Wade Harper)说,他是HMS布莱瓦尼克研究所(Blavatnik Institute at HMS)分子病理学伯特和娜塔莉·瓦莱(Bert and Natalie Vallee)教授,细胞生物学主席。

“我们的发现现在允许我们重新思考以前的假设,更好地理解细胞如何处理有限的营养,这是生物学的一个基本问题,”Harper说。

在每个细胞中,蛋白质的转换是一种持续而普遍的现象。为了回收不需要的或错误折叠的蛋白质,去除受损的细胞器,并完成其他内部的维持任务,细胞利用两个主要工具:自噬和泛素-蛋白酶体系统。

自噬,源自希腊语,意思是“自食”,通过将蛋白质吞噬在气泡状结构中,并将其运送到细胞的废物处理细胞器,即溶酶体,使细胞降解大量的蛋白质以及更大的细胞结构。

相反,蛋白酶体途径允许细胞通过标记泛素来分解单个蛋白质。泛素修饰蛋白随后被蛋白酶体识别并降解。

惊人的差异

之前对酵母的研究表明,营养匮乏的细胞利用自噬来特别回收核糖体,核糖体丰富且储存着关键的氨基酸和核苷酸。然而,细胞有许多其他机制来调节核糖体水平,当营养不足时,它们是如何做到这一点还没有完全弄清楚。

利用定量蛋白质组学和遗传工具的结合,Harper和他的同事们研究了被剥夺关键营养物质的细胞中的蛋白质组成和周转。为了探究自噬的作用,他们还集中研究了自噬系统受到遗传或化学抑制的细胞。

他们进行的第一项分析显示,在饥饿细胞中,总核糖体蛋白水平相对于其他蛋白水平仅略有下降。这种减少似乎与自噬无关。缺乏自噬能力的细胞在营养缺乏时没有明显缺陷。

“这是一个非常令人惊讶的发现,与现有的假设不一致,它确实让我们认为在我们如何看待自噬及其在核糖体降解中的作用缺失了一些东西,”Harper说。“这个简单的结果隐藏了我们试图揭示的大量生物学现象。”

为了寻找这种差异的解释,由HMS的细胞生物学研究员Heeseon an和Alban Ordureau领导的研究小组系统地分析了新的核糖体的产生和饥饿细胞中现有核糖体的命运。

他们通过多种互补技术做到了这一点,包括核糖体光环,它允许他们用荧光标记不同的核糖体成分。他们可以在不同的时间点使用这些标签,并测量有多少新的核糖体在一个细胞的水平上被合成,以及有多少旧的核糖体在一段时间后仍然保留。

实验表明,当细胞营养被剥夺时,导致整体核糖体水平降低的主要因素是通过非自噬依赖途径的新核糖体合成和更新的减少。然而,细胞体积和细胞分裂率都降低了,这使得细胞能够保持核糖体的细胞密度。

全球的照片

接下来,研究小组检查了整个细胞中超过8300个蛋白质在营养缺乏期间的降解模式。他们证实核糖体的更替模式似乎独立于自噬,相反,与已知的通过泛素-蛋白酶体降解的蛋白质相匹配。

Ordureau说:“通过我们的定量蛋白质组学工具箱,我们可以以一种不带偏见的方式同时观察成千上万的蛋白质在有或没有自噬的不同条件下是如何在细胞中制造和周转的。”“这让我们能够获得一个全球图景,而不是基于对有限数量蛋白质的分析得出的推论。”

分析表明,少量细胞器和蛋白质被自噬降解的数量比核糖体要多,特别是内质网,Harper实验室之前已经表明,在营养胁迫下,内质网被自噬选择性重构。

这些全蛋白的数据可能揭示其他细胞器和蛋白质在营养胁迫下被选择性地降解,作者说,并且团队正在进行进一步的分析。

总之,这些发现阐明了饥饿细胞是如何应对营养胁迫的,特别是澄清了之前关于核糖体周转的假设。重要的是,作者说,结果表明,在营养胁迫下,蛋白酶体依赖的核糖体周转可能比自噬贡献更大的程度。

这是朝着更好、公正地理解自噬迈出的重要一步,自噬是一个被广泛研究的过程,也是许多药物发现努力的目标。

“控制自噬正在广泛的环境中被探索,比如通过使肿瘤细胞失去关键营养或允许神经元去除有害的蛋白质聚集物来杀死肿瘤细胞,”An说。“但我们对自噬的了解并不全面,许多方面还不清楚。”

她补充说,直到最近,科学家才发现饥饿诱导的自噬是有选择性的,而诸如以什么细胞器为目标以及为什么,自噬是只影响受损的细胞器还是随机的细胞器,以及其他许多问题仍未得到解答。

“我们正在利用饥饿的环境来更好地理解细胞如何利用自噬,以及在什么情况下,来更好地理解这个重要的过程,”An说。

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