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RNA在帮助干细胞知道变成什么方面很关键

深入观察我们的细胞,你会发现每个细胞都有一个相同的基因组——一整套为我们细胞的形态和功能提供指导的基因。

但是,如果每个蓝图都是一样的,为什么眼睛细胞的外观和行为与皮肤细胞或脑细胞不同呢?干细胞——构成我们器官和组织细胞的原料——是如何知道它会变成什么呢?

在7月8日公布的一项研究,博尔德科罗拉多大学的研究人员来更近一步回答基本问题,认为分子信使RNA(核糖核酸)在细胞分化中扮演不可或缺的角色,作为我们的基因之间的桥梁和所谓的“后生”机械,他们。

研究人员在《自然-遗传学》杂志上报告说,当这个“桥”缺失或有缺陷时,一个正在成为心脏细胞的干细胞永远不会学会如何跳动。

这篇论文发表之际,制药公司正对RNA产生前所未有的兴趣。而且,虽然这项研究还很年轻,但它可能最终为新的rna靶向疗法的发展提供信息,从癌症疗法到心脏异常疗法。

“并非所有的基因都在所有细胞中表达。相反,每种组织类型都有自己的表观遗传程序,决定了哪些基因在任何时候被开启或关闭。”“我们非常详细地确定,RNA是这种表观遗传沉默的主要调节器,如果没有RNA,这个系统就无法工作。这对生命至关重要。”

科学家们几十年前就知道,虽然每个细胞都有相同的基因,但不同器官和组织中的细胞表达基因的方式不同。表观遗传学,或者说是启动或关闭基因的机制,使这成为可能。

但这一机制是如何运作的仍不清楚。

2006年,科罗拉多大学博尔德分校的生物化学教授John Rinn首次提出rna——经常被忽视的DNA兄弟(脱氧核糖核酸)——可能是关键。

里恩在《细胞》杂志上发表的一篇具有里程碑意义的论文中指出,在细胞核内,RNA附着在一簇折叠的蛋白质上,这种蛋白质被称为多梳抑制复合物(polycomb inhibition complex, PRC2),被认为是调控基因表达的。许多其他研究也发现了同样的现象,并补充说不同的rna也会结合不同的蛋白质复合物。

争论激烈的问题是:这真的会决定细胞的命运吗?

至今已发表论文不少于502篇。一些确定的RNA是表观遗传学的关键;另一些人则认为它的角色顶多是无关紧要的。

因此,2015年,切赫实验室的生物化学家、博士后研究员龙翼城(音)开始利用最新的工具再次提出这个问题。两人的实验室都位于生物隆蒂尔研究所(BioFrontiers Institute),他们在那里的一间休息室偶然见了面后,Long遇到了林恩实验室的计算生物学家黄泰英(Taeyoung Hwang)。

一种独特的合作关系就此诞生。

“我们能够使用数据科学方法和高性能计算来理解分子模式,并以一种新颖的、定量的方式评估RNA的作用,”黄说。他和隆是这篇新论文的第一作者之一。

在实验室里,研究小组用一种简单的酶去除细胞内的所有RNA,以了解表观遗传机制是否仍能通过DNA来沉默基因。答案是“不”。

“RNA似乎扮演着空中交通管制者的角色,引导飞机或蛋白质复合物到达DNA上的正确位置,使基因着陆和沉默,”Long说。

第三步,他们使用一种名为CRISPR的基因编辑技术来开发一系列干细胞,这些干细胞注定会成为人类心肌细胞,但其中的蛋白质复合物PRC2不能与RNA结合。从本质上说,这架飞机无法与空中交通管制联系,迷失了方向,整个过程分崩离析。

到了第7天,正常的干细胞开始在外观和行为上都像心脏细胞。但是突变细胞没有跳动。值得注意的是,当PRC2恢复正常后,它们的行为开始变得更加正常。

“我们现在可以明确地说,RNA在细胞分化过程中起着关键作用,”Long说。

此前的研究已经表明,人类体内的基因突变会破坏RNA与这些蛋白质结合的能力,从而增加患某些癌症和胎儿心脏异常的风险。最终,研究人员设想有一天rna靶向疗法可以用来解决这些问题。

“这些发现将开启一个新的科学阶段,显示表观遗传学和RNA生物学之间不可分割的联系,”里恩说。“它们可能对理解和解决人类疾病有广泛的影响。”

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